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结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家有较高的发病率。据美国2000年数据统计，其发病率居恶性肿瘤第四位（在消化道肿瘤中居第一位），死亡率居第二位。近年来，我国结肠癌发病率有上升趋势，根据上海市的资料，结肠癌已成为该地区发病率第四位的恶性肿瘤，70年代至90年代之间，结肠癌的标化发病率上升近一倍。虽然以手术、化疗、放疗、免疫等的综合治疗手段取得了一定的进展，但其死亡率仍居高不下，主要原因是对结肠癌的发生、发展及转移的分子生物学机制仍未完全明了，毒性作用依然限制着化疗药物和免疫制剂等的应用和疗效。因此，寻求新靶点的预防及治疗药物就具有重大的经济及社会意义。
肿瘤的发生发展是一个多步骤的过程，多种癌基因异常表达和/或抑制癌基因突变促进着正常细胞迅速增殖，同时细胞正常的凋亡过程受到抑制，直至脱离正常的生长控制发生癌变。正常细胞的增殖、凋亡、发生、发展一些生长因子及其受体相关的细胞内信号传导通路有密切关系。研究还发现这些信号传导通路的异常对某些恶性肿瘤（如头颈部鳞状细胞癌；恶性黑色素瘤；恶性淋巴瘤等）的生物学行为有重要影响。但这些因子和/或其受体通过哪些信号传导通路影响胃肠道恶性肿瘤的发生、发展及转归尚不清楚。在诸多的传导通路中STAT（Signal
Transducer and Actirvators of Transcription;转录信号传导子与激活子）信号通路尤为引人注目，或为恶性肿瘤的研究热点。同时近年来，作为体内前列腺素（Prostagcandin；PG）生物合成限速酶的环氧化酶—2（Cycloosygenase;Cox）与肿瘤的关系备受关注。Cox—2为诱导酶，正常情况下表达极少。当纤维母细胞，血管平滑肌或内皮细胞等暴露于内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子时，即诱导产生大量Cox—2，并促进合成大量前列腺素，引起炎症反应。Cox—2不仅参与炎症过程，而且在调整细胞生长过程总发挥重要作用。目前正是它在多种肿瘤细胞中存在过度表达，与肿瘤的发生、发展过程密切相关，已成为肿瘤诊断及治疗的新靶点，越来越多的遗传和临床证据表明Cox—2表达上调为肿瘤发生的重要一步，流行病学研究表明，长期规律性服用作为Cox—2抑制剂的非甾体性抗炎药（NSAIDS）能够降低结、直肠癌高风险人群的患病率，并能逆转其癌前病变。但是关于抑制剂抗肿瘤效应的细胞内信号传导机制如何，以及癌细胞增殖和凋亡相关的信号传导通路交互作用，目前尚无国内外科学者研究。
以癌基因为核心的信号传导通路的研究不仅是近年来肿瘤研究的热点也是整个生命科学研究领域最活跃的热点和前沿。细胞信号传导通路的异常与恶性肿瘤的发生、发展和恶性潜能密切相关。我院完成的《选择性Cox—2抑制剂抗结肠癌细胞内信号传导机制研究》课题应用RT—PCR；免疫组织化学染色；流式细胞术；蛋白固定免疫印迹法；酶联免疫法等分子生物学技术，从信号传导通路作为研究的突破口，从蛋白磷酸化水平研究结肠癌细胞生物学特性。选用Cox—2不同表达水平的结肠癌细胞株，观察选择性Cox—2抑制剂NS—398对结肠癌细胞株增殖、凋亡及侵袭性的影响并重点研究该效应发挥过程中STAT信号通路中相关激酶和因子的表达和活性状态，以阐明Cox—2抑制剂抗结肠癌的细胞内信号传导机制。本研究将有助于肿瘤细胞增殖和凋亡相关的信号传导通路交互作用的阐明，从而进一步揭示肿瘤发生的机制，并为建立新的结肠癌治疗模式——信号传导通路阻断治疗提供实验基础和理论依据。同时评价其作为结肠癌化疗辅助治疗的可行性和有效性，以Cox—2抑制剂为桥梁，阐明细胞内多条信号通路的交互作用。
本课题为兰州市科技委员会计划项目，于2002年7月起由兰州市第一人民医院肿瘤外科研究，于2004年9月由甘肃省科技厅组织，兰州市科技局主持邀请省内免疫、临床肿瘤专家鉴定，认为本课题选题新颖、设计合理、思路清晰、技术路线先进、实验研究方法可靠，有实际应用价值。研究水平达到国内领先水平，并获得兰州市科技委员会科技进步二等奖。 |
